Sara Vaccaro, Alessandra Rossetti, Antonella Porrazzo, Simona Camero, Matteo Cassandri, Silvia Pomella, Miriam Tomaciello, Giampiero Macioce, Francesca Pedini, Giovanni Barillari, Cinzia Marchese, Rossella Rota, Giovanni Cenci, Mario Tombolini, Robert A. Newman, Peiying Yang, Silvia Codenotti, Alessandro Fanzani, Francesca Megiorni, Claudio Festuccia, Giuseppe Minniti, Giovanni Luca Gravina, Francesca Vulcano, Luisa Milazzo y Francesco Marampon.
Front. Pharmacol, 01 de diciembre de 2022
Sec. Farmacología de los medicamentos contra el cáncer
https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1071176
El fármaco botánico PBI-05204, un extracto deCO2 supercrítico de Nerium oleander, sensibiliza el rabdomiosarcoma alveolar y embrionario a la radioterapia in vitro e in vivo
Resumen
El tratamiento del rabdomiosarcoma (RMS), el sarcoma de tejidos blandos más frecuente en la infancia, incluye una terapia multimodal intensiva, en la que la radioterapia (RT) desempeña un papel fundamental para el control local del tumor. Sin embargo, dado que el RMS activa eficientemente mecanismos de resistencia a las terapias, a pesar de las mejoras, el pronóstico sigue siendo en gran medida insatisfactorio, principalmente en RMS que expresan oncoproteínas quiméricas PAX3/PAX7-FOXO1, y fusión-positiva (FP)-RMS. Los glucósidos cardíacos (GC), compuestos esteroideos derivados de plantas con una actividad inhibidora selectiva de la bomba Na+/K+-ATPasa(NKA), han mostrado propiedades antitumorales y radiosensibilizantes. En este trabajo se investigaron , in vitro e in vivo, las propiedades terapéuticas de PBI-05204, un extracto de Nerium oleander que contiene la oleandrina CG ya estudiada en ensayos clínicos de fase I y II para pacientes con cáncer, frente a modelos de cáncer FN- y FP-RMS. PBI-05204 indujo la detención del crecimiento de una manera dependiente de la concentración, siendo FP-RMS más sensible que FN-RMS, regulando de manera diferente los reguladores del ciclo celular y regulando al alza comúnmente los inhibidores del ciclo celular p21Waf1/Cip1 y p27Cip1/Kip1. Además, PBI-05204 indujo concomitantemente la muerte celular en ambos tipos de RMS y la senescencia en FN-RMS. En particular, PBI-05204 contrarrestó las capacidades de migración e invasión in vitro y suprimió la formación de esferoides enriquecidos en células madre cancerosas (CSC) CD133+. El PBI-05204 sensibilizó ambos tipos celulares a la RT mejorando la capacidad de ésta para inducir la detención del crecimiento en G2 y contrarrestando la activación inducida por la RT de las vías de reparación de DSBs por unión de extremos no homólogos y por recombinación homóloga. Por último, se confirmaron in vivo las propiedades antitumorales y radiosensibilizantes de PBI-05204. En particular, tanto las pruebas in vitro como in vivo confirmaron la mayor sensibilidad a PBI-05204 de FP-RMS. Por lo tanto, PBI-05204 representa un agente radiosensibilizante válido para el tratamiento del RMS, incluyendo el intrínsecamente radio-resistente FP-RMS.
